戊酸雌二醇片
戊酸雌二醇片使用说明书
- 【药品名称】
通用名称：戊酸雌二醇片
英文名称：Estradiol Valerate Tabletes
汉语拼音：Wusuanc‘erchun Pian - 【成份】戊酸雌二醇。
- 【性状】本品为淡黄色糖衣片，除去包衣后显白色。
- 【适应症】
与孕激素联合使用建立人工月经周期中用于补充主要与自然或人工绝经相关的雌激素缺乏：血管舒缩性疾病(潮热)，生殖泌尿道营养性疾病(外阴阴道萎缩，性交困难，尿失禁)以及精神性疾病(睡眠障碍，衰弱)。 - 【规格】0.5mg/片。
- 【用法用量】口服给药。
剂量根据个体调整，一般每日一片。
根据临床情况，调整个体所需的剂量：一般而言，出现乳房发胀，易激惹的感觉表明剂量太高。如果选择的剂量尚未缓解雌激素缺乏的症状，必须增加剂量。
戊酸雌二醇片1mg可以根据下面的治疗方案给药：
·间断治疗(周期性)连续20-25天后，中断所有治疗5-6天，在这一间期内将会发生撤退性出血。
·连续性，无任何治疗中断。
对于做过子宫切除手术的妇女，如果在停药间期内出现雌激素缺乏症状的再次显著的反跳，提示可能适于给予连续性，非周期性的治疗。
对于没有切除子宫的妇女，每个周期必须加用至少12天的孕激素治疗，以防止出现雌激素引起的子宫内膜过度增生。
使用孕激素的序贯治疗必须按照下列方案进行：
·如果以连续方式给予治疗，推荐每月至少服用12天的孕激素。
·如果以间断方式给予治疗，至少在雌激素治疗的最后12天内给予孕激素治疗。这样，在每个周期的停药间期内，不给予任何激素治疗。
在两种情况下，孕激素治疗停止后可能发生出血。
应该定期(每6个月)进行利弊权衡再评估，以便在需要时调整或放弃治疗：
·在整个戊酸雌二醇片1mg治疗期间，或
·由其他激素治疗转换到戊酸雌二醇片1mg，或遵医嘱。 - 【不良反应】少数病例可有乳房胀感、胃部不适、恶心、头痛、体重增加及子宫出血。
- 【禁忌】下面所列的任何一种情况存在时，不应开始激素替代治疗(HRT)。如果在HRT用药过程中出现下列任何一种情况，应立即停药。
·妊娠和哺乳
·未确诊的阴道出血
·已知或可疑乳腺癌
·已知或可疑受性激素影响的癌前病变或恶性肿瘤
·现有或既往有肝脏肿瘤病史(良性或恶性)
·重度肝脏疾病
·急性动脉血栓栓塞(如心肌梗死，中风)
·活动性深静脉血栓形成，血栓栓塞性疾病，或有记录的这些疾病的病史
·静脉或动脉血栓高危因素
·重度高甘油三酯血症
·对活性成份或任何辅料过敏 - 【注意事项】HRT仅用于治疗严重影响生活治疗的绝经后症状。在所有病例中，至少每年应慎重考虑1次相对风险和收益。只有在收益大于风险时，才应继续进行HRT治疗。
关于过早绝经HRT风险的可用数据有限。虽然在年轻女性患者中的相对风险较低，但相对于老年女性患者而言，年轻女性患者的收益-风险关系可能更有利。
医学检查/检查
在开始或恢复激素补充治疗前，必须采集患者完整的个人病史和家族史。应根据这些医学史以及该药物的禁忌症和使用警告进行体检(包括盆腔和乳房)。建议在治疗期间进行定期检查。必须根据女性患者的风险状态确定检查频率和类型。必须告知女性患者，出现哪些乳房改变时必须报告医师或护士(参见下文的“乳腺癌”)。应根据现行常规临床实践和个体患者临床需要进行乳腺X线等影像学检查。
如果患者有泌乳素腺瘤，则需要进行密切医疗监督(包括定期测量催乳素水平)。
需要进行监测的情况
如果目前存在或既往存在以下状况或疾病之一或在妊娠期间或既往激素治疗期间加重，则应对患者进行密切监测。如果在戊酸雌二醇片激素补充治疗期间，下列状况或疾病之一发生或加重，则上文所述也适用：
-平滑肌瘤(子宫肌瘤)或子宫内膜异位症
-血栓栓塞危险因素(参见下文)
-雌二醇依赖性肿瘤的危险因素。例如一级亲属患有乳腺癌
-高血压
-肝脏疾病
-糖尿病伴或不伴血管损害
-胆石症
-偏头痛或(严重)头痛
-系统性红斑狼疮(SLE)
-子宫内膜增生病史(参见下文)
-癫痫
-哮喘
-耳硬化
-纤维囊性乳腺疾病
-Dubin-Johnson综合征和Rotor综合征
-镰状细胞性贫血
-妊娠特发性黄疸和妊娠期间重度瘙痒病史
-病态肥胖症
-小舞蹈病
立即停止治疗的原因
如果患者有禁忌症或出现以下状况，应立即停止治疗：
-黄疸或肝功能恶化
-严重的血压升高
-新发的偏头痛型头痛
-急性视觉障碍或其他损伤
-妊娠。
子宫内膜增生和癌症
在具有完整子宫的女性患者中，当长期进行雌二醇单药治疗后，子宫内膜增生和子宫内膜癌的风险增加。根据用药持续时间和雌二醇的剂量水平，使用雌二醇单药治疗女性患者子宫内膜癌的增加风险是不接受HRT治疗女性患者的2至12倍(参见不良反应)。停止治疗后，至少在10年内风险仍然很高。在子宫完整的女性患者中，每个月或每28天至少12天接受额外孕激素周期性给药或连续进行雌二醇-孕激素联合治疗弥补了雌二醇单药治疗相关的子宫内膜病变的风险。
对于口服超过2mg雌二醇或超过0.625mg结合型雌二醇或接受雌二醇贴剂活性成分释放超过50µg/天的患者，其子宫内膜安全性尚未得到证实。
在治疗的前几个月，患者可出现突破性出血和点滴状出血。如果在治疗期间出现此类出血和/或在治疗结束后持续出血，应确定出血原因，包括进行子宫内膜组织活检以排除子宫内膜病变。
无对抗雌二醇刺激可导致癌前病变或子宫内膜异位症残留灶出现恶性转化。因此，在因子宫内膜异位症接受子宫切除术以及有残留子宫内膜异位症的患者中，建议在雌二醇补充疗法中添加孕激素。
乳腺癌
有研究结果表明，接受雌二醇-孕激素联合使用HRT或仅接受雌二醇制剂HRT的女性患者，其罹患乳腺癌的总体风险增加(风险取决于接受HRT的时长)。
雌二醇-孕激素联合治疗
-作为随机化、安慰剂对照研究的一部分，女性健康主观研究(WHI研究)和前瞻性流行病学研究的的荟萃分析中均发现在接受雌二醇-孕激素联合治疗HRT的患者中，其罹患乳腺癌的风险增加。约3(1-4)年后风险增加显著(参见不良反应)。
雌二醇单药治疗
-WHI研究表明在接受雌二醇单药治疗的子宫切除术患者中罹患乳腺癌的风险未增加。观察性研究通常发现，在接受雌二醇单药治疗的女性患者中，其诊断为乳腺癌的风险略微增加，但低于接受雌二醇-孕激素联合治疗的风险(参见不良反应)。
一项大型荟萃分析的结果表明，治疗结束后风险随时间降低，恢复至该年龄相关的基线期正常风险所需的时间取决于既往接受HRT的时长。当接受HRT超过5年时，风险可能会持续10年或更长时间。
HRT，尤其与雌二醇和孕激素联合治疗，导致乳房X线检查中乳腺密度增加，这可能会对乳腺癌影像学诊断产生不利影响。
卵巢癌风险
卵巢癌比乳腺癌更罕见。大型荟萃分析流行病学研究结果表明，在使用雌激素制剂单药治疗或接受雌二醇-孕激素制剂联合治疗HRT的女性患者中，卵巢癌风险略微增加，在接受治疗后5年内风险增加显著，但在治疗结束后风险随时间降低。
包括WHI研究在内的其他一些研究表明，当使用联合HRT时，同等风险相当或略低(参见不良反应)。
静脉血栓栓塞
-HRT与静脉血栓栓塞(VTE)风险增加1.3至3倍相关，尤其是深静脉血栓形成和肺栓塞。相对于后续治疗而言，在接受HRT治疗的第一年内更可能发生VTE(参见不良反应)。
-已知具有易栓症的患者罹患VTE的风险增加。HRT可增加此类风险，因此VTE患者禁用。
-静脉血栓栓塞的一般危险因素包括雌二醇的使用、年老、大手术、长期固定、严重超重(BMI＞30kg/m2)、妊娠/产后期间、系统性红斑狼疮(SLE)和癌症。尚未对静脉曲张在静脉血栓栓塞中可能的作用达成一致。
-与所有术后患者相似，必须考虑术后预防措施。如果选择性手术后建议延长制动时间，则建议在术前停用激素补充治疗4至6周。在女性患者完全恢复活动前，不应恢复治疗。
-考虑对无个人VTE病史但一级亲属在较低年龄出现VTE病史的女性患者进行易栓症筛查。应在筛查前告知患者该程序并不是确定性的(仅确定导致易栓症的部分缺陷)。如果检测到血栓形成性缺陷且在患者亲属中已知具有血栓形成，或者检测到重度缺陷(例如抗凝血酶，蛋白S和/或蛋白C缺陷或联合缺陷)，则禁用HRT。
-对于长期接受抗凝剂治疗的患者，应在使用HRT之前慎重考虑风险-收益关系。
-如果在启动激素补充治疗之后静脉血栓栓塞进展，则必须停药。如果患者出现血栓栓塞的可能症状(尤其是腿部痛性肿胀、突发性胸痛、呼吸急促)，必须立即联系医生。
冠状动脉心脏疾病
-随机化对照研究无证据表明HRT联合雌二醇和孕激素或雌二醇单药治疗能防止女性患者出现心肌梗死，而与该类患者是否具有冠状动脉心脏疾病无关。
雌二醇-孕激素联合治疗
接受HRT联合雌二醇和孕激素治疗的患者，其罹患冠状动脉心脏疾病的相对风险略微增加。因为冠状动脉心脏疾病的基线风险在很大程度上与年龄相关，在健康绝经前女性患者中，由HRT联合雌二醇和孕激素治疗导致的额外病例数量很少。病例数量随年龄增加。
雌二醇单药治疗
随机对照研究并未表明在进行子宫切除术的患者中，接受雌二醇单药治疗导致其冠状动脉心脏疾病风险增加。
卒中
雌二醇和孕激素联合治疗以及雌二醇单药治疗与卒中风险增加至1.5倍相关。相对风险与绝经年龄和绝经时间无关。但是由于卒中基本风险的年龄依赖性高，因此接受HRT治疗女性患者的整体卒中风险随年龄增加(参见不良反应)。
丙型肝炎
在奥比他韦/帕立瑞韦/利托那韦联合或不联合达塞布韦联合用药方案治疗丙型肝炎病毒(HCV)的临床研究中，服用含有炔雌醇药物(如CHC)的女性出现ALT升高超过正常值上限(ULN)5倍的频率显著增高。此外，含有炔雌醇药物的使用者在接受格卡瑞韦/哌仑他韦治疗期间出现ALT升高。
服用除炔雌醇以外的雄激素(如雌二醇)的女性出现ALT值升高的频率与未服用雌激素的女性相似。
由于服用这些其他雌激素的女性人数有限，因此建议与奥比他韦/帕立瑞韦/利托那韦联合或不联合达塞布韦联合用药方案以及与格卡瑞韦/哌仑他韦方案同时给药时应谨慎参见[药物相互作用]。
其他疾病
雌激素可导致液体潴留；因此，心功能或肾功能不全患者必须接受密切监测。由于认为戊酸雌二醇片活性成分的血浆浓度升高，因此必须对终末肾功能衰竭患者进行密切监测。
已患有高甘油三酯血症的女性在接受雌二醇单药治疗或雌二醇-孕激素补充治疗期间必须接受密切监测，因为据报告在雌二醇治疗期间出现血浆甘油三酯显著升高导致胰腺炎的病例。
雌二醇可增加甲状腺素结合球蛋白(TBG)的浓度，从而导致总循环甲状腺激素水平升高，根据蛋白结合碘(PBI)水平、T4水平(使用柱分离法或放射免疫分析法)或T3水平(放射免疫分析法)进行测定。T3树脂摄取量下降，反映了TBG水平升高。游离T3和T4浓度未发生变化。其他结合蛋白，例如肾上腺皮质激素结合球蛋白(CBG)和性激素结合球蛋白(SHBG)的血清水平可能升高，可导致循环皮质激素/性激素水平升高。游离或生物学活性激素浓度保持不变。其他血浆蛋白水平可能升高(血管紧张素原/肾素底物、α1-抗胰蛋白酶、血浆铜蓝蛋白)。
HRT无法改善认知能力。有证据表明在年龄超过65岁，持续接受联合治疗或雌二醇单药治疗HRT的女性患者中，可疑痴呆风险增加。
在出现遗传性血管性水肿的女性中，外源性雌二醇可导致或加重血管性水肿的症状。
戊酸雌二醇片不可用作避孕药且不能预防HIV。
该药品含有乳糖水合物和蔗糖。具有罕见遗传性半乳糖或果糖不耐受、乳糖酶缺乏症、葡萄糖-半乳糖吸收障碍或蔗糖-异麦芽糖酶缺乏症患者不得服用戊酸雌二醇片。
儿科患者群体
戊酸雌二醇片不适于儿童和青少年使用。
对驾驶和机械操作能力的影响
未进行关于对驾驶和机械操作能力影响的研究。在使用戊酸雌二醇片的患者中观察到未对驾驶和机械操作能力产生影响。 - 【孕妇及哺乳期妇女用药】戊酸雌二醇不能用于妊娠及哺乳期妇女。如果在戊酸雌二醇治疗期间怀孕，应立即停止治疗。
甾体激素用于避孕和激素替代治疗的大规模流行病学研究显示，妊娠前使用这类激素的妇女，其新生儿出生缺陷的风险没有增加，妊娠早期意外服用这些药物也没有致畸作用。
少量性激素可以在人体乳汁中分泌。 - 【儿童用药】戊酸雌二醇片不用于儿童和青少年。
- 【老年用药】没有数据显示对于老年患者需要调整剂量。65岁及65岁以上妇女应用请参见[注意事项]。
- 【药物相互作用】注意：应参考任何规定联合药物的药品说明书以确定其潜在相互作用。
其他药物对戊酸雌二醇的影响
可增加性激素清除率的药物成分(通过酶诱导降低疗效)，例如：
联合使用可代谢药物，尤其是细胞色素酶P450可增加雌二醇(和孕激素)的代谢。这些药物成分包括抗惊厥药物(例如：巴比妥类药物、苯妥英，扑米酮、卡马西平)和抗感染药(例如：利福平、利福布汀、奈韦拉平、依法韦仑)，也可能含有非尔氨脂、灰黄霉素、奥卡西平、托吡酯和含圣约翰草的草药补救治疗。
在临床上，雌二醇代谢增加可导致激素活性减退以及子宫出血特征改变。
仅在治疗几天后可观察到酶诱导。通常可在几周内观察到最大酶诱导。治疗停止后，酶诱导可持续长达4周。
对性激素清除率具有不同影响的药物成分：
HIV-蛋白酶抑制剂与非核苷逆转录酶抑制剂(包括与HCV抑制剂联合)的多种组合可在与性激素联合给药时增加或降低血浆雌二醇浓度。在某些病例中，这些变化的有效效应可能具有临床意义。
因此，应参考任何联合处方HIV/HCV药物的药品说明书，以便确定潜在的相互作用和相关建议。
降低性激素清除率的药物成分(酶抑制剂)：
强效和中度CYP3A4抑制剂，例如：唑类抗真菌剂(例如氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑)、戊脉安、大环内酯类药物(例如：克拉霉素、红霉素)、地尔硫卓和葡萄柚汁可增加雌二醇的血药浓度。
雌二醇可增强丙咪嗪的效应和副作用。
联合使用环孢菌素可导致环孢菌素、肌酐和转录酶的血浓度升高，原因是环孢菌素的肝脏清除作用减弱。
联合服用活性炭和/或抗生素，例如氨苄西林或四环素后，可观察到肠道菌群改变导致药物浓度下降，可能导致戊酸雌二醇片的疗效减退。因此，报告了月经期间出血率增加。
通过胃肠道期间可发生较大程度结合的其他药物，例如：对乙酰氨基酚可在很大程度上与雌二醇结合作用发生竞争，从而增加雌二醇的利用度。
由于雌二醇对于糖耐量和胰岛素应答产生影响，因此口服降糖药或胰岛素治疗的必要性和剂量可能发生变化。
其他相互作用
在奥比他韦/帕立瑞韦/利托那韦联合或不联合达塞布韦联合用药方案治疗HCV的临床研究中，服用含有炔雌醇药物(如CHC)的女性出现ALT升高超过正常值上限(ULN)5倍的频率显著增高。
服用除炔雌醇以外的雌激素( 如雌二醇)的女性出现ALT值升高的频率与未服用雌激素的女性相似。
由于服用这些其他雌激索的女性人数有限，因此建议与奥比他韦/帕立瑞韦/利托那韦联合或不联合达塞布韦联合用药方案以及与格卡瑞韦/哌仑他韦方案同时给药时应谨慎(见[注意事项])。
其他相互作用形式
实验室检查
使用性激素可能会影响某些实验室检查结果，包括肝脏、甲状腺、肾上腺和肾脏功能生化指标，(载体)蛋白血浆水平，例如：皮质类固醇结合球蛋白和脂质/脂蛋白组分、碳水化合物代谢参数，凝血和纤维蛋白溶解参数。参数变化通常保持在正常的实验室范围内。 - 【药物过量】用药过量可能导致一些女性患者出现恶心和呕吐症状。不存在特效抗毒剂，应对症治疗。
- 【药理毒理】药效学特性
药物治疗组：天然和半合成雌激素，单方制剂
ATC代码：G03CA03
戊酸雌二醇片含有雌激素戊酸雌二醇，是人体天然雌激素17β-雌二醇的前体。
使用戊酸雌二醇片期间不会抑制排卵，也基本不影响内源性激素的生成。
更年期时，卵巢雌二醇分泌的减少及最终消失，导致体温调节的不稳定，引起伴随睡眠障碍及多汗的潮热，以及伴有阴道干燥，性交困难和尿失禁症状的泌尿生殖道萎缩。经常提到的但特异性较低的部分更年期综合征症状为诸如心绞痛主诉、心悸、易怒、神经质、乏力、注意力不能集中、健忘、性欲丧失和关节肌肉疼痛等。激素替代治疗(HRT)可以减轻绝经妇女的许多雌激素缺乏的症状。
采用适量的雌激素的HRT，如戊酸雌二醇片，可以减少骨吸收，延缓或阻止绝经后的骨丢失。当HRT中止时，骨量降低的速度与刚绝经时相仿。无证据提示HRT使骨量恢复到绝经前的水平。HRT对皮肤胶原含量及皮肤厚度也有积极的作用，并能延迟皮肤皱纹的发展。
HRT改变了脂质谱。它降低了总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，并且可以增加高密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯的水平。这种代谢效应在某种程度上可以被加入的孕激素抵消。
对于有完整子宫的妇女，推荐在一个雌激素替代方案中，如戊酸雌二醇片，加用一种孕激素，每周期至少10天。这可减少这些妇女子宫内膜增生的危险及伴随的腺癌危险。尚未显示在一个雌激素替代方案中加用一种孕激素会干扰雌激素对已批准的适应症的疗效。
观察性研究和妇女健康倡议(WHI)研究表明：在使用结合马雌激素联合醋酸甲羟孕酮(MPA)进行HRT治疗的绝经后妇女中，结肠癌发病率降低。单独使用结合马雌激素的妇女健康倡议(WHI)研究中，未观察到类似的风险降低。尚不知道其他的HRT产品是否有类似的发现。
临床前安全性资料
雌二醇的毒理特征已为人所熟知。除了已经包含在其它部分的资料外，目前不再有可提供给处方医师的临床前资料。
·致癌性
重复给药的毒理学研究，包括致肿瘤性的研究结果没有显示与人类使用相关的特殊风险。然而，必须牢记性激素能够促进一些激素依赖性组织和肿瘤的生长。
·胚胎毒性/致畸性
戊酸雌二醇的生殖毒理学研究没有提示潜在的致畸性。由于戊酸雌二醇的使用不会造成非生理性的戊酸雌二醇血浆浓度，因此该制剂未显示对于胎儿有风险。
·致突变性
关于17β-雌二醇的体外和体内研究没有提示致突变的潜在性。 - 【药代动力学】·吸收
戊酸雌二醇吸收迅速而且完全。在吸收和首次通过肝脏的过程中，类固醇酯分解为雌二醇和戊酸。同时，雌二醇进一步代谢为雌酮、雌三醇和硫酸雌酮。口服戊酸雌二醇后，只有约3%的雌二醇得到生物利用。食物不影响雌二醇的生物利用度。
·分布
服药后通常4-9小时达到雌二醇的最高血清浓度，约为15pg/ml。服药后24小时内血清雌二醇浓度下降至约8pg/ml。雌二醇与白蛋白和性激素结合球蛋白(SHBG)结合。血清中未结合的雌二醇约为1-1.5%，与SHBG结合的部分为30-40%。
雌二醇在单次静脉给药后的表观分布容积约为1L/kg。
·代谢
外源性给予戊酸雌二醇的酯分解后，药物的代谢遵循内源性雌二醇的生物转化途径。雌二醇主要在肝脏代谢，但也在肝外，如肠道、肾、骨骼肌及靶器官代谢。这些过程包括雌酮、雌三醇、儿茶酚雌激素及这些化合物的硫酸盐、葡萄糖醛酸化物轭合物的形成，这些物质的雌激素活性明显降低，或甚至无雌激素活性。
·清除
单次静脉内给药后，雌二醇的总血清清除率显示高度的变异性，范围在10-30ml/min/kg。一定量的雌二醇代谢产物可以分泌到胆汁中，进入所谓的肝肠循环。最终的雌二醇代谢产物主要以硫酸盐及葡萄糖醛酸化物的形式从尿液中排出。
·稳态情况
多次给药后观察到，血清雌二醇水平较单次剂量时约高2倍。雌二醇浓度的平均值在15pg/ml(最低水平)-30pg/ml(最高水平)之间。雌酮作为一个低雌激素活性的代谢产物，血清浓度约升高8倍。硫酸雌酮浓度约升高150倍。停用戊酸雌二醇片后2-3天内，雌二醇、雌酮浓度恢复到治疗前的水平。 - 【贮藏】30℃以下保存。
- 【有效期】24个月
如有问题可与生产企业联系
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