替莫唑胺胶囊
替莫唑胺胶囊使用说明书
- 【药品名称】
通用名称：替莫唑胺胶囊
英文名称：Temozolomide Capsules
汉语拼音：Timozuo’an Jiaonang - 【成份】替莫唑胺
- 【性状】本品为硬胶囊剂，内容物为白色粉末。
- 【适应症】
本品用于治疗:
-新诊断的多形性胶质母细胞瘤，开始先与放疗联合治疗，随后作为维持治疗。
-常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤。 - 【规格】（1）5mg （2）50mg （3）100mg
- 【用法用量】本药第一疗程28天，最初剂量为按体表面积口服一次150mg/m2,一日一次。在28天为一治疗周期连续服用5天。如果治疗周期内，第22天与第29天（下一周期的第一天）测得的绝对中性粒细胞数（ANC）≥1.5×109/L,血小板数为≥100×109/L时，下一周期剂量为按体表面积口服200mg/m2，一日1次。在28天的治疗周期内连续服用5天。在治疗期间，第22天（首次给药后的21天）或其后48小时内检测病人的全血数，之后每星期测定一次，直到测得的绝对中性粒细胞数（ANC）≥1.5×109/L,血小板数为≥100×109/L时，再进行下一周期的治疗。在任意治疗周期内，如果测得的绝对中性粒细胞数（ANC）＜1.0×109/L或者血小板数为＜50×109/L时，下一周期的剂量将减少50mg/m2，但不得低于推荐剂量100mg/m2。
- 【不良反应】最常见的不良反应为恶心、呕吐。可能会出现骨髓抑制，但可恢复，病人应定期地检测血常规。其他的常见的不良反应为疲惫、便秘和头痛、眩晕、呼吸短促、脱发、贫血、发热、免疫力下降等。
- 【禁忌】对替莫唑胺胶囊或达卡巴嗪(DTIC)过敏者禁用。
妊娠期禁用(见孕妇及哺乳期妇女用药)。
禁用于严重骨髓抑制的患者。 - 【注意事项】卡氏肺囊虫性肺炎
在一项治疗时间延长到42天的小规模试验中，接受本品和放疗合并治疗的患者是卡氏肺囊虫性肺炎的高危者。因此对于接受42天(最多为49天)合并治疗的全部患者需要预防卡氏肺囊虫性肺炎发生。如果出现淋巴细胞减少，则应继续预防至淋巴细胞恢复至≤1级。
在较长期的给药方案治疗期间，接受替莫唑胺治疗期间卡氏肺囊虫性肺炎发生率可能较高。不管何种治疗方案，都应密切观察替莫唑胺治疗的全部患者发生卡氏肺囊虫性肺炎的可能性，特别是接受类固醇治疗的患者。在使用替莫唑胺的患者中曾报告致命的呼吸衰竭病例，尤其是与地塞米松或其他类固醇类联合治疗时。
肝毒性
极少数使用替莫唑胺的患者出现肝脏损伤，包括致命的肝功能衰竭。在使用本品进行治疗前必须进行基线肝功能检查。如果基线肝功能异常，医生在开始替莫唑胺治疗前应进行风险获益评估，包括评估可能出现致命性肝功能衰竭的潜在风险。对于进行42天治疗周期的患者需要在治疗周期中间进行肝功能检查。对于所有的患者，必须在每个治疗周期后进行肝功能的检查。对于有显著肝功能异常的患者，医生需要对是否继续治疗进行风险获益评估。另外，肝脏毒性可能在使用本品后数周或更长时间出现。
此外，报告了由于乙型肝炎病毒再活动引起肝炎而致死的一些病例。在治疗开始前应对患者进行乙型肝炎 病毒感染筛查。在TEMODAL治疗期间和治疗结束后几个月内，监测既往存在乙型肝炎病毒感染的患者的乙型 肝炎或HBV再活动的临床和实验室指征。对有证据表明活动性乙型肝炎感染的患者应停止治疗。
止吐治疗：
恶心和呕吐常与本品相关，服用本品前后可使用止吐药。指导原则为：
新诊断多形性胶质母细胞瘤的患者：
-在开始接受替莫唑胺合并治疗前，建议采用止吐药预防，
-在单药治疗期间，极力建议采用止吐药预防。
神经胶质瘤复发或进展的患者：在以前治疗周期中出现过重度(3或4级)呕吐的患者需要止吐药治疗。
骨髓抑制：
接受替莫唑胺治疗的患者可能会出现骨髓抑制，包括持续的全血细胞降低，可能导致再生障碍贫血，且在一些病例中导致了致命的结果。在一些病例中，如同时服用其他与再生障碍贫血有关的药物（包括卡马西平、苯妥英、复方磺胺甲恶挫），会使评估更为困难。
男性患者：
服用替莫唑胺的男性患者应采取有效的避孕措施。替莫唑胺具有遗传毒性，因此在治疗过程及治疗结束后6个月之内，男性应避孕。由于接受替莫唑胺治疗有导致不可逆不育的可能，在接受该治疗之前应冰冻保存精子。
乳糖：
本品含有乳糖。患有罕见的遗传性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良问题的患者，不应服用本品。
对驾驶和操作机械能力的影响
替莫唑胺可导致疲劳和嗜睡，应避免对驾驶和操作机械能力的影响。 - 【孕妇及哺乳期妇女用药】对妊娠期妇女使用该药尚未进行研究。在用大鼠和兔所进行的临床前研究中，给药150mg/m2曾有致畸和/或胎儿毒性的报道。因此替莫唑胺不应常规用于妊娠期妇女，如果妊娠期内必须使用该药，应告知病人可能对胎儿造成的潜在风险。对于可能怀孕的妇女，应劝阻其在接受替莫唑胺治疗或在终止替莫唑胺治疗后6个月内怀孕。
替莫唑胺是否可经母乳分泌尚不可知，因此替莫唑胺胶囊不应用于哺乳期妇女。 - 【儿童用药】尚无3岁以下多形性胶质母细胞瘤患儿使用该药的临床经验；对于3岁以上胶质瘤儿童患者，使用该药的临床经验有限。
在患复发性脑干胶质瘤或复发性高级别星形细胞瘤的患儿（3-18岁）中研究过口服替莫唑胺，患者接受替莫唑胺每天160-200 mg/m2,共5天，28天一个周期。儿童中替莫唑胺的耐受性与成人相似。 - 【老年用药】与年轻患者相比，老年患者(>70岁)中性粒细胞减少及血小板减少的可能性较大。
- 【药物相互作用】在一项单独的I期研究中，同时服用雷尼替丁未改变替莫唑胺胶囊的吸收程度或对其活性代谢产物单甲基三氮烯咪唑甲酰胺（MTIC )的暴露。
根据II期试验中的一项群体药代动力学分析，同时服用地塞米松、丙氯拉嗪、苯妥英、卡马西平、昂丹司琼、H2受体拮抗剂或苯巴比妥等，不影响替莫唑胺的清除。同时服用丙戊酸，替莫唑胺清除率出现轻度但有统计学意义的降低。
尚未研究考察替莫唑胺对其他药品代谢或消除的影响。然而，替莫唑胺不经肝脏代谢，且蛋白结合低, 因此不太可能影响其他药品的药代动力学。
替莫唑胺胶囊与其他可导致骨髄抑制的药物联合应用时，骨髄抑制可能加重。 - 【药物过量】在患者中已进行了剂量为500，750，1000和1250mg/m2(每治疗周期服药5天的总剂量)的临床评价。剂量限制性毒性为血液学毒性，在任一剂量下均有报道，但在较高剂量时较为严重。一患者5天中每天过量服用2000mg，所报道的不良事件为全血细胞减少症、发热、多器官衰竭及死亡。在服药超过5天(最长达64天)的患者中所发生的不良事件包括骨髓抑制(伴随或不伴随感染)，某些严重且持久的病例最终死亡。在药物过量事件中，应进行血液学评价。必要时应采取支持性措施。
- 【药理毒理】药理作用：
替莫唑胺为咪唑并四嗪类具有抗肿瘤活性的烷化剂。在体循环生理pH状态下，迅速转化为活性产物MTIC(3-甲基-(三嗪-1-)咪唑-4-甲酰胺)。MTIC的细胞毒作用主要表现为DNA分子上鸟嘌呤第6位氧原子上的烷基化以及第7位氮原子的烷基化。通过甲基化加成物的错配修复，发挥细胞毒作用。
毒理研究：
在小鼠、大鼠和犬进行了本品单剂量毒性研究。大鼠口服的LD50约为1900mg/m2，比小鼠高(约1000mg/m2)。对犬的最小致死剂量为600mg/m2。在单剂量研究中，毒性的临床体征和死亡一般出现都较迟，显示其对导致器官功能损害增生迅速的组织具有迟发性毒性作用；毒性作用符合烷化剂的预期毒性。
口服本品后被迅速吸收，并很快排泄到尿中。人治疗剂量的暴露程度与大鼠和犬的相似。业已进行了3个周期和6个周期的大鼠和犬的毒性研究，一个周期为给药5天，停药23天。在多周期研究中，主要毒性靶器官是骨髓、淋巴网状系统，睾丸和胃肠道。本品对大鼠和犬的毒性比对人较大。人对治疗剂量(200mg/m2)能很好耐受，但该剂量接近大鼠和犬多剂量的最低致死剂量。白细胞和血小板与剂量相关的减少是大鼠和犬的敏感指标。在治疗间期，大多数血液学和生化指标以及和组织病理改变能明显恢复。在6个周期大鼠研究中考察的瘤谱包括乳腺癌、皮肤角化棘皮瘤、基底细胞腺瘤和各种间质瘤。犬研究中未考察肿瘤或癌前变化。考虑到本品是烷化剂MTIC的前体药物，预期具有致瘤的作用，这在其他烷化剂(包括产生MTIC的)中已观察到。本品对大鼠的致瘤作用似乎是物种特异的，与其他化疗药物无明显差异。
本品Ames/沙门氏菌和HPBL试验中显示有致突变作用,并在人外周淋巴细胞测定中能引起染色体畸变。 - 【药代动力学】吸收
成年患者口服本品后可迅速吸收，最早在服药后20分钟就可达到血药峰浓度（平均时间为0.5-1.5小时）。
替莫唑胺与食物同服导致Cmax降低33%，曲线下面积（AUC)降低9%，达峰时间延长。由于不能排除Cmax 降低的临床意义，应空腹服用替莫唑胺。
分布
替莫唑胺的平均表观分布容积为0.4 L/kg ( %CV=13%）。
本品的蛋白结合率低（10%-20%)，因此认为其不太可能会与蛋白结合率高的药物发生相互作用。
人体和临床前PET研究的数据表明，替莫唑胺可迅速通过血脑屏障，在脑脊液（CSF)中存在。确认了一名患者中的CSF浓度；根据替莫唑胺的AUC，CSF暴露约为血浆暴露的30%，与动物数据一致。
代谢和消除
生理pH值下，替莫唑胺被自发水解为活性物质MTIC和替莫唑胺酸代谢物。MTIC进一步水解为5-氨基-咪—唑-4酰胺（AIC )(已知是嘌呤和核酸生物合成的中间体）和甲基肼（被认为是烷基化的活性片段)。细胞色 素P450在替莫唑胺和MTIC的代谢中仅起次要作用。与替莫唑胺的AUC相比，MTIC和AIC的暴露程度分别为 2.4% 和 23%。
排泄
口服14C-标记的替莫唑胺后，7天内回收排泄物占替莫唑胺总放射活性剂量的38%左右被：37.7%在尿液中，0_8%在粪便中。尿液中回收的放射活性大部分是原形替莫唑胺（5.6%)、AIC (12%)、替莫唑胺酸代谢 物（2.3% )和未知极性代谢物（17% )。替莫唑胺的总体清除率约为5.5 L/hr/m2。替莫唑胺被迅速消除，平均消除半衰期为1.8小时，在治疗剂量75-250 mg/m2/天范围内显示线性动力学。血浆清除率、分布容积和半衰期都与剂量无关。
与替莫唑胺的AUC相比，MTIC和AIC的暴露分别为-2.4%和23%。MTIC的体内t1/2与替莫唑胺相似，为1.8小时。
特殊人群
本品的群体药代动力学分析表明，本品的血浆清除率与年龄、肾功能或吸烟无关。在一项单独的药代动力 学分析中，轻中度肝损伤患者中的血浆药代动力学特征与肝功能正常患者中所见相似。
儿科患者的AUC比成人患者高，但是儿童和成人每周期的最大耐受剂量（MTD )都是1000 mg/m2。 - 【贮藏】遮光，密封，在冷处保存。
- 【有效期】24个月
- 【执行标准】中国药典
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