缬沙坦胶囊
缬沙坦胶囊使用说明书
- 【药品名称】
通用名称：缬沙坦胶囊
英文名称：Valsartan Capsules
汉语拼音：Xieshatan Jiaonang - 【成份】缬沙坦
- 【性状】本品为硬胶囊，内容物为白色或类白色颗粒或粉末。
- 【适应症】
缬沙坦适用于各类轻至中度高血压，尤其适用于对ACE抑制剂不耐受的患者。 - 【规格】（1）40mg （2）80mg （3）160mg
- 【用法用量】推荐剂量：本品80mg或160mg，每天一次。剂量与种族、年龄、性别无关。可以在进餐时或空腹服用(见[药代动力学])。建议每天在同一时间用药(如早晨)。
用药2周内达确切降压效果，4周后达最大疗效。降压效果不满意时，可加用利尿剂。
老年人通常不需要调整起始剂量。
轻中度肾功能损害患者无需调整起始剂量。重度肾功能损害(肌酐清除率＜30ml/min)见[禁忌]。
非胆管源性、无胆汁淤积的轻中度肝功能损害患者无需调整剂量。对于重度肝功能损害患者没有可供推荐的剂量。
肝、肾功能损害患者使用本品需要加强监测。
缬沙坦可以与其他抗高血压药物联合应用。 - 【不良反应】本药的总体不良反应发生率与安慰剂组相似。临床应用中曾观察到的不良反应主要有：头痛、头晕、病毒感染、上呼吸道感染、咳嗽、腹泻、疲劳、鼻炎、背痛、恶心、咽炎及关节痛。不良反应的发生率与剂量和治疗时间长短无关，与性别、年龄或种族无关，尚未知此反应是否与本品治疗有因果关系。
化验指标：
本药偶可引起血红蛋白和血球压积减少。在临床对照试验中，服用本药的患者出现血球压积和血红蛋白明显降低，分别为0.8％和0.4％，安慰剂组为0.1％。
服用本药与服用ACE抑制剂，出现中性粒细胞减少症的患者分别为1.9%和1.8%。
在临床对照试验中，服用本药的患者发生明显的血肌酐、血钾及总胆红素升高者分别为0.8％，4.4％和6％，而ACE抑制剂组分别为1.6％，6.4％和12.9％。
服用本药的患者偶有肝功能指标升高。
本药治疗原发性高血压患者时无需监测特殊的实验室指标。 - 【禁忌】已知对本品过敏者禁用；妊娠和哺乳期妇女禁用。
- 【注意事项】1．低钠或血容量不足的患者：
严重缺钠和（或）血容量不足的患者（如因服用大剂量利尿药），在使用缬沙坦开始治疗时，可能发生症状性低血压。因此，在使用本药前须纠正低钠或低血容量状况。
如果发生低血压，须使患者仰卧，必要时用生理盐水静脉注射。短暂的低血压反应并不防碍进一步治疗，因此一旦血压稳定便可进行继续治疗。
2．肝功能损伤患者：
约70％的缬沙坦以原形从胆汁排除；缬沙坦不经生物转化，因而其全身性影响与肝功能低下无关，所以非胆道性或非胆汁瘀积形肝功能不全患者无需调整剂量；而胆汁型肝硬化或胆道梗阻患者的缬沙坦清除率降低（AUCS较高），这些患者服用缬沙坦时应特别慎重。
3．肾功能损伤患者：
由于缬沙坦肾清除率只占总血浆清除率的30％，故其全身性影响与肾功能之间没有关系，肾功能不全患者服用本品无需调整剂量。
抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统后，敏感患者可能有肾功能改变。对于肾功能依赖肾素－血管紧张素－醛固酮系统活性的患者（如严重的充血性心力衰竭患者），用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂治疗，可能导致尿少症和／或进行性氮血症及（罕见）急性肾功能衰竭和／或死亡。因此，严重肾功能不全（肌酐清除率＜10ml/min）患者应慎重用药。
12名因单侧肾动脉狭窄而致的肾性高血压患者短期服用缬沙坦，肾血流动力学、血肌酐或血尿素氮无明显变化。对单侧或双侧肾功脉狭窄患者未进行长期使用缬沙坦的研究。由于影响肾素－血管紧张素－醛固酮系统的药物有可能使单侧或双侧肾动脉狭窄患者的血肌酐或血尿素氮升高，故为安全起见，应注意监测患者的这些指标。
4．药物相互作用：
临床试验未发现本药与下列药物间有临床意义的相互作用：西米替丁、华法林、呋塞米、地高辛、阿替洛尔、吲哚美辛、氢氯噻嗪、氨氯地平、格列本脲。
本药与细胞色素P450酶系统的代谢诱导剂或抑制剂一般无临床意义的相互作用。体外试验表明本药与其他血浆蛋白结合率高的药物如双氯芬酸、呋塞米及华法林无血浆蛋白结合方面的相互作用。
与保钾利尿剂（如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利）、钾制剂或含钾的盐代用品合用时，可使血钾升高。若必须同用，应注意监测。
5．药物过量：
虽然无本药过量的经验，但其可能出现的主要症状是明显的低血压。如果是在服药后不久发生，可采用催吐治疗，否则可按常规采用静脉滴注生理盐水。
本品与血浆蛋白结合率高，故不太可能经透析被清除。 - 【孕妇及哺乳期妇女用药】准备妊娠的妇女应禁用缬沙坦胶囊。
- 【儿童用药】本品用于儿童和青少年(18岁以下)的有效性和安全性尚无相关研究。
- 【老年用药】临床试验数据显示，老年人(≥65岁和≥75岁)服用缬沙坦后未观察到疗效或安全性的明显差异，但是，不能排除某些老年患者对本品可能更敏感。
- 【药物相互作用】已对本品与以下药物的相互作用进行了研究：西米替丁、华法令、呋噻米、地高辛、阿替洛尔、吲哚美辛、氢氯噻嗪、氨氯地平和格列本脲，没有发现明显的药物相互作用。
由于缬沙坦几乎不经过代谢，临床没有发现与诱导或抑制细胞色素P450系统的药物发生相互影响。
虽然缬沙坦大部分与血浆蛋白结合，但是体外实验没有发现它在这一水平与其他血浆蛋白结合药物(如双氯芬酸、呋塞米、华法令)发生相互作用。
钾：缬沙坦与肾素血管紧张素系统阻滞剂、保钾利尿剂(如螺内脂、氨苯喋啶、阿米洛利)、钾补充剂、含钾的盐替代品或其他能增加血钾浓度的药物(肝素等)合用时，可导致血钾浓度升高和引起心力衰竭患者血清肌酐升高。因此，联合用药时需要注意监测血清钾。
非甾体类抗炎药(NSAIDs)包括选择性环氧化酶2抑制剂(COX-2)：当同时服用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和非甾体类抗炎药，会降低抗高血压作用。此外，对于老年患者、血容量减少患者(包括接受利尿剂治疗者)、或有肾功能损害者，同时使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和非甾体类抗炎药，可能会使肾功能恶化的风险升高。因此，对于正在使用非甾体类抗炎药的患者，如要开始或调整缬沙坦的治疗，应监测肾功能。
锂剂：有报告显示联合使用锂剂与ACE抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(包括缬沙坦胶囊)，可引起可逆性血清锂浓度升高和锂中毒。因此，合并用药期间建议小心监测血清锂浓度水平。如果同时使用利尿剂，锂中毒的风险可能会随着缬沙坦胶囊的使用进一步增加。
转运蛋白：人肝脏组织进行的一项体外研究结果表明，缬沙坦是肝脏摄取性转运蛋白OATP1B1和肝脏外排性转运蛋白MRP2的底物。合并使用摄取性转运蛋白抑制剂(例如，利福平，环孢霉素)或者外排性转运蛋白抑制剂(例如，利托那韦)可能会增加缬沙坦的全身暴露量。
双重阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统：与单药治疗比较，联合使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、ACE抑制剂、或阿利吉仑从而对RAS系统进行双重阻断，会使低血压、高钾血症、肾功能异常(包括急性肾功能衰竭)的风险增加。因此，对联合应用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(包括缬沙坦胶囊)与ACE抑制剂或阿利吉仑应当非常慎重。当联合使用本品与其他阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物，应当密切监测血压、肾功能和电解质。
不能在糖尿病患者合用本品与阿利吉仑。避免在肾功能损害(肌酐清除率＜60ml/min)的患者联合使用本品与阿利吉仑。 - 【药物过量】 服用本品过量可能导致显著的低血压，这可能会引起意识水平降低，循环衰竭和(或)休克。若服药时间不长，应该催吐治疗，否则常规治疗给予生理盐水静脉输注。血液透析不能清除缬沙坦。
- 【药理毒理】药理作用
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活剂是血管紧张素Ⅱ，是由血管紧张素Ⅰ在血管紧张素转化酶(ACE)作用下形成的。血管紧张素Ⅱ与各种组织细胞膜上的特异受体结合。它有多种生理效应，包括直接或间接参与血压调节。血管紧张素Ⅱ是一种强力缩血管物质，具有直接的升压效应，同时还可促进钠的重吸收，刺激醛固酮分泌。
缬沙坦是一种口服有效的特异性血管紧张素(AT)Ⅱ受体拮抗剂，它选择性作用于AT1受体亚型，产生对血管平滑肌和肾上腺等的药理作用。AT2受体亚型与心血管效应无关。缬沙坦对AT1受体没有任何部分激动剂的活性。缬沙坦与AT1受体的亲和力比AT2受体强20000倍。
ACE将血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，并降解缓激肽。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂-缬沙坦对ACE没有抑制作用，不引起缓激肽或P物质的潴留，所以不会引起咳嗽。缬沙坦对其他已知的在心血管调节中起重要作用的激素受体或离子通道无影响。
缬沙坦降低升高的血压，同时不影响心率。对大多数患者，单剂口服2小时内产生降压效果，4～6小时达作用高峰，降压效果维持至服药后24小时以上。重复给药时，治疗2～4周后达最大降压疗效，并在长期治疗期间保持疗效。与噻嗪类利尿剂合用可进一步显著增强降压效果。突然终止缬沙坦治疗，不引起高血压“反跳”或其他临床不良事件。在对高血压患者进行的多剂量研究中，缬沙坦对总胆固醇、空腹甘油三酯、空腹血糖和尿酸水平没有明显影响。
毒理研究
遗传毒性
缬沙坦Ames试验、中国仓鼠V79细胞基因突变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
大鼠经口给予缬沙坦剂量达200mg/kg/天，未见对雌性和雄性大鼠生育力的明显不良影响，为人体最大推荐剂量(按体表面积计算，体重60kg，人体给药剂量为320mg/天)的6倍。妊娠小鼠和妊娠大鼠经口给予缬沙坦剂量达600mg/kg/天，妊娠兔经口给药剂量达10mg/kg/天，未见对子代生长发育的明显影响。妊娠大鼠在器官形成期、妊娠晚期和哺乳期间经口给予母体毒性(体重增加值和摄食量降低)剂量的缬沙坦600mg/kg，可见胚胎体重、胎仔出生体重和存活率明显降低，胎仔发育迟缓。妊娠兔的胚胎-胎仔毒性(如胚胎吸收、整窝丢失、流产和胎仔低体重)与缬沙坦剂量为5mg/kg/d和10mg/kg/d时的母体毒性(发生死亡)有关。NOAEL值在小鼠、大鼠和兔分别为600mg/kg/d、200mg/kg/d和2mg/kg/d，分别相当于人体最大推荐剂量(按体表面积计算，体重60kg，人体给药剂量为320mg/d)的9倍、6倍和0.1倍。
致癌性
小鼠和大鼠掺食法给予缬沙坦剂量分别达160和200mg/kg/天，连续给药2年，未见致癌性，分别为人体最大推荐剂量(按体表面积计算，体重60kg，人体给药剂量为320mg/天)的2.6和6倍。 - 【药代动力学】吸收：口服缬沙坦一种药物后2～4小时血浆浓度达峰值。本品的平均绝对生物利用度为23%。进食时服用缬沙坦，使AUC减少48%，但是无论是否进食时服用，8小时后的血药浓度相似。AUC减少对临床疗效无明显影响，本品可以进餐时或空腹服用。
分布：静脉给药后缬沙坦的稳态分布容积约为17升，表明缬沙坦不广泛分布到组织中。缬沙坦绝大部分(94～97%)与血清蛋白(主要是白蛋白)结合。
生物转化：大部分缬沙坦不会发生生物转化，只有约20%的缬沙坦会转化为代谢物。血浆中存在羟基代谢物，但浓度很低(低于缬沙坦AUC的10%)。该代谢物没有药理学活性。
清除：缬沙坦以多指数衰变动力学代谢(α相半衰期＜1小时，终末半衰期约9小时)。缬沙坦主要经粪便(约占83%)和尿(约占13%)以原型排泄。静脉给药后，缬沙坦的血浆清除率约为2L/h，肾清除率为0.62L/h(约占总清除率的30%)。缬沙坦的半衰期为6小时。
在研究的剂量范围内，缬沙坦药代动力学曲线呈线性。重复给药时，缬沙坦的药代动力学特征与单次给药相似；每天服用一次时，缬沙坦很少引起蓄积，在男性和女性中，血浆浓度相似。
与肝血流量(30升/小时)相比，血浆清除速度相对较慢(大约2升/小时)。
特殊临床情况下的药代动力学
老年人：与青年志愿者相比，一些老年人(＞65岁)缬沙坦全身组织浓度稍增高，但无临床意义。
肾功能损害患者：由于缬沙坦仅有30%从肾排泄，肾功能与缬沙坦系统暴露量间无明确相关性。因此，轻-中度肾功能损害患者不需要调整剂量(严重肾功能损害见[禁忌])。尚未见关于血液透析患者的研究，但鉴于缬沙坦与血清蛋白高度结合，不大可能经透析清除。
肝功能损害患者：大约70%的缬沙坦以原型经胆汁排泄，缬沙坦不经生物转化，因此，缬沙坦系统暴露量与肝功能不全无关。对非胆管源性、无淤胆的轻中度肝功能不全患者，不必调整剂量。胆汁性肝硬变或胆道梗阻患者，缬沙坦的AUC增加约1倍(见[注意事项]) - 【贮藏】遮光，密封，在30℃以下保存。
- 【包装】7粒/版/小盒。
- 【有效期】24个月
- 【执行标准】中国药典
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