硫唑嘌呤片
硫唑嘌呤片使用说明书
- 【药品名称】
通用名称：硫唑嘌呤片
英文名称：Azathioprine Tablets
汉语拼音：Liuzuopiaoling Pian - 【成份】硫唑嘌呤
- 【性状】本品为淡黄色片
- 【适应症】
本品与皮质类固醇和/或其它免疫抑制剂及治疗措施联用，可防止器官移植(肾移植、心脏移植及肝移植)病人发生的排斥反应。并可减少肾移植患者对皮质类固醇的需求。
通常本品与皮质类固醇和/或其它免疫抑制剂及治疗措施联用或单独使用，对下列患者的治疗可取得临床疗效(包括皮质类固醇减量)。
严重的类风湿性关节炎；
系统性红斑狼疮；
皮肌炎；
自身免疫性慢性活动性肝炎；
结节性多动脉炎；
自身免疫性溶血性贫血；
自发性血小板减少性紫癜； - 【规格】(1)50mg(2)100mg
- 【用法用量】 本品须在饭后以足量水吞服。
器官移植后，应长期维持治疗，否则将会出现预期的排斥反应。
患者在急性或长期治疗期间均应可靠地、系统地遵循治疗方案，这样才可能获得成功的治疗效果。
当在特殊情况下使用本品时，请事先参考专家的意见。
器官移植的剂量-成人与儿童：
首日剂量：
本品的用药剂量取决于所采用的免疫治疗方案，通常第一天的剂量为每日每公斤体重最大达到5mg。
维持剂量：
维持剂量则要根据临床需要和血液系统的耐受情况而调整，一般为每日每公斤体重1～4mg。
其它疾病的治疗剂量-成人与儿童：
一般情况下，本品起始剂量为1～3mg/kg/日，在持续治疗期间，根据临床反应(可能数月或数周内并无反应)和血液系统的耐受情况在此范围内作相应调整。
当治疗效果明显时，应考虑将用药量减至能保持疗效的最低剂量，作为维持剂量。如果3个月内病情无改善，则应考虑停用本品。本品的维持剂量从低于每日每公斤体重1mg到每日每公斤体重3mg不等，取决于临床治疗的需要和病人的个体反应，包括血液系统的耐受性。
伴有肝和/或肾功能不全的患者，应采用推荐剂量范围的下限值。(参见[注意事项])
本品绝不可掰开或弄碎，外包装破裂后不得接受，手持膜衣完整的本品无害，也无须另外采取其它保护措施。
或遵医嘱。 - 【不良反应】较巯嘌呤相似但毒性稍轻，可致骨髓抑制，肝功能损害，畸胎，亦可发生皮疹，偶见肌萎缩。
- 【禁忌】对硫唑嘌呤或其他任何成份有过敏史者禁用。
对6-巯基嘌呤(6-MP)过敏者也可能对本品过敏。 - 【注意事项】根据国外文献报道：
用药监测
使用本品具有潜在的危险性，只有当确保患者在整个治疗期间能够得到充分的不良反应监测时，方可用药。
在治疗的前8周内，应至少每周进行一次包括血小板在内的全血细胞计数检查；如果大剂量给药或病人肝和/或肾功能不全时，应增加全血细胞计数检查的频率。此后，检查次数可以减少，但仍建议每月检查一次，或至少每三个月检查一次。
应告知接受本品治疗的患者，在出现任何感染、意外损伤、出血、或其它骨髓抑制表现时，立即通知医师。
肾和/或肝功能不全
肝肾功能不全的患者使用本品时，需特别注意血液系统的监测，并降低用药剂量。
本品的毒性可能随肾功能不全而增强，但并未被对照研究结果所证实。尽管如此，仍建议按照正常剂量的下限给药，并应密切监测血液系统的反应，如出现血液学毒性，应进一步降低药物剂量。在刚开始出现血细胞计数异常下降时，应立即中断治疗，因为停止治疗后白细胞和血小板可能继续下降。
对肝功能损伤患者进行本品治疗时也应注意，定期检查全血细胞计数和肝功能。由于本品在此类病人体内的代谢可能受影响，因此本品应按照推荐剂量的下限给药。当出现肝脏或血液学毒性时，应进一步降低药物剂量。对于已经存在肝病或正在接受其他潜在肝毒性治疗的患者，建议更频繁地监测。如果出现明显的黄疸，应告知患者立即停用硫唑嘌呤。
累-奈氏综合征(Lesch-Nyhan syndrome)
有限的证据显示，使用本品对患有次黄嘌呤-鸟嘌呤-磷酸核糖转移酶缺乏症(累-奈氏综合征，Lesch-Nyhan syndrome)的病人不利，因此，本品不应用于此类代谢疾病的患者。
同时接受或近期内刚完成细胞生长抑制剂/骨髓抑制剂治疗的患者，慎用本品。(参见[药物相互作用])
使用活生物疫苗进行免疫接种有可能导致免疫力低下宿主的感染，接受本品治疗的患者禁用活疫苗，建议患者在硫唑嘌呤治疗结束后至少3个月再接种活菌疫苗。(参见[药物相互作用])
不建议利巴韦林和硫唑嘌呤联合用药。利巴韦林可能会降低硫唑嘌呤的疗效并增加其毒性。(参见[药物相互作用])
硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)
个别患有遗传性硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)缺乏症的病人，可能对硫唑嘌呤的骨髓抑制作用异常敏感，在接受硫唑嘌呤治疗初期，有快速形成骨髓抑制的倾向，合并使用TPMT抑制剂如：奥沙拉秦、美沙拉秦或柳氮磺吡啶后，此作用会加重。在接受6-巯基嘌呤(硫唑嘌呤活性代谢物)联合其它细胞毒药物(参见[不良反应])治疗的患者中，报道在TPMT活性降低及继发性白血病和骨髓发育不良之间可能存在联系。一些实验室提供TPMT缺乏症的检测，尽管这些检测尚不能检测出所有有严重毒性风险的患者。因此，仍需要密切监测血细胞计数。当硫唑嘌呤与其他主要或继发性毒性为骨髓抑制的药物联合使用时，可能需要减少硫唑嘌呤的剂量。(参见[药物相互作用])
NUDT15突变
遗传性NUDT15基因突变的患者在常规剂量的巯基嘌呤治疗中发生严重巯基嘌呤毒性的风险增加，如早期白细胞减少和脱发，通常需要大幅降低剂量。由于亚洲人种的突变频率增加，亚裔患者的风险尤其高。杂合子或纯合子缺陷患者的最佳起始剂量尚未确定。在所有患者(包括儿童患者)开始巯基嘌呤治疗前，应考虑对NUDT15变异体进行基因型和表型检测，以降低巯基嘌呤相关的严重白细胞减少症和脱发症的风险，特别是在亚洲人群中。
超敏反应
怀疑既往对6-巯基嘌呤有超敏反应的患者，不建议使用其前药硫唑嘌呤，反之亦然，除非通过过敏检测证实该患者对一种药物过敏，而对另一种药物的检测结果为阴性。
致突变性
在接受硫唑嘌呤治疗的男性和女性患者中均证实了染色体异常。很难评估硫唑嘌呤在这些异常中的作用。
在接受硫唑嘌呤治疗的患者的后代的淋巴细胞中，已证实染色体异常随时间消失。除极少数病例外，在接受硫唑嘌呤治疗的患者后代中未观察到明显的异常物理证据。
硫唑嘌呤和长波紫外光已被证明在接受硫唑嘌呤治疗各种疾病的患者中具有致染色体断裂的协同作用。
对生育力的影响
硫唑嘌呤治疗对人类生育力的具体影响尚不清楚，但有报告称，在接受治疗后可以生育孩子。几项研究报告称，标准剂量的硫唑嘌呤似乎不影响男性生育能力。
在男性和女性移植受者中，随着使用硫唑嘌呤治疗肾移植后的慢性肾功能不全得到缓解时，生育能力随之改善。
同所有细胞毒性化疗药物一样，使用本品治疗患者的配偶需采取充分的避孕措施。
致癌性
接受免疫抑制治疗的患者，其非何杰金氏淋巴瘤和其它恶性肿瘤，尤其是皮肤癌(黑色素瘤和非黑色素瘤)、肉瘤(卡波氏肉瘤和非卡波氏肉瘤)以及原位子宫颈癌发生的危险性增加，该危险性看起来与接受免疫抑制的强度和疗程有关而与使用的药物种类无关。曾有报道，减少或终止免疫抑制剂可能与非何杰金氏淋巴瘤和卡波氏肉瘤部分或完全退化有关。
应谨慎使用含有多种免疫抑制剂(包括巯基嘌呤)的治疗方案，因为这可能导致淋巴细胞增殖性疾病，其中一些已报告死亡。同时给予多种免疫抑制剂可增加EB病毒(EBV)相关淋巴增生性疾病的风险。
当硫唑嘌呤单独使用或与抗TNF药物或其他免疫抑制剂联合使用时，已有肝脾T细胞淋巴瘤的报告。尽管大多数报告的病例发生在炎症性肠病(IBD)人群中，但也有该人群以外的病例报告。
接受多种免疫抑制剂进行治疗的患者会面临免疫过度抑制的危险，因此该治疗应维持在最低的有效剂量水平。患皮肤癌危险性增加的患者，应通过使用保护性衣装和使用高保护系数的防晒用品，以尽量减少对日光和紫外光线的暴露。(参见[不良反应])
巨噬细胞活化综合征
巨噬细胞活化综合征(MAS)是一种已知的危及生命的疾病，可在自身免疫性疾病患者中发生，特别是IBD，使用硫唑嘌呤可能会增加病情的易感性。如果发生或怀疑MAS，应尽早开始评估和治疗，并停止硫唑嘌呤治疗。医生应注意感染的症状，如EBV和巨细胞病毒(CMV)，因为这些是MAS的已知触发因素。
水痘带状疱疹病毒感染
在使用免疫抑制剂期间，水痘带状疱疹病毒(VZV；水痘和带状疱疹)感染可能变得严重。应特别注意以下方面：
在免疫抑制剂开始给药前，处方者应检查患者是否有VZV病史。血清学检查可用于确定既往暴露。无暴露史的患者应避免与水痘或带状疱疹患者接触。如果患者暴露于VZV，必须特别注意避免患者发生水痘或带状疱疹，并考虑使用水痘-带状疱疹免疫球蛋白(VZIG)进行被动免疫。
如果患者感染了VZV，应采取适当的措施，包括抗病毒治疗和支持治疗。(参见[不良反应])
进行性多灶性白质脑病(PML)
有报告联用硫唑嘌呤与其他免疫抑制剂的患者发生进行性多灶性白质脑病，一种由JC病毒(一种人类多瘤病毒类型)导致的机会性感染。最初出现PML迹象或症状时，就应停止免疫抑制治疗，并进行适当的评价和诊断。(参见[不良反应])
乙型肝炎
接受免疫抑制剂治疗的乙型肝炎病毒携带者(定义为乙型肝炎表面抗原[HBsAg]阳性超过6个月的患者)或有记录的既往HBV感染的患者，存在HBV复制再激活的风险，血清HBV DNA和ALT水平无症状升高。可考虑根据当地指南进行治疗，包括口服抗HBV药物的预防治疗。(参见[不良反应])
黄嘌呤氧化酶抑制剂
如果别嘌呤醇、氧化嘌呤醇和/或硫嘌呤醇与硫唑嘌呤同时给药，则硫唑嘌呤的剂量必须减少至原始剂量的四分之一。
神经肌肉药物
当硫唑嘌呤与神经肌肉作用药物如筒箭毒碱或琥珀胆碱同时使用时，需要特别小心。它还可以增强由去极化剂如琥珀酰胆碱产生的神经肌肉阻滞。建议使用硫唑嘌呤治疗的患者在手术前应主动告知麻醉师。(参见[药物相互作用]) - 【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇
孕妇或准备近期内怀孕的妇女禁用本品。
本品对人类存在潜在的致畸作用。因此应建议接受本品治疗的患者的配偶需采取充分的避孕措施。如果患者怀孕，则需慎重权衡利弊。因为已在动物实验中观察到了畸胎现象。(参见[药理毒理])
孕妇服用硫唑嘌呤后，在胎儿血液和羊水中均可测到低浓度的硫唑嘌呤和/或其代谢产物。
有报道称曾有部分在妊娠期服用过硫唑嘌呤的孕妇所产下的新生儿有白细胞减少和/或血小板减少症发生，故建议妊娠期用药患者额外进行血液学监测。
哺乳期妇女
已证实哺乳期妇女服用硫唑嘌呤后，在初乳和母乳中可测得6-巯基嘌呤(一种硫唑嘌呤代谢物)。因此，服用本品的患者不应进行哺乳。 - 【儿童用药】参见[用法用量]部分或遵医嘱。
- 【老年用药】 老年人使用本品的经验有限，虽然现有的资料并未证明老年人使用本品后的副作用发生率较高，但仍建议采用推荐剂量范围的下限值。
需加倍注意老年人用药后的血液学指标，并以最低临床有效剂量作为维持剂量。 - 【药物相互作用】根据国外文献报道：
别嘌呤醇：
别嘌呤醇对黄嘌呤氧化酶有抑制作用，可导致有生物活性的6-硫代次黄苷酸转化为无活性的6-硫脲酸。当别嘌呤醇、氧嘌呤醇和/或硫嘌呤醇与6-巯基嘌呤或硫唑嘌呤合用时，硫唑嘌呤的剂量应减至原剂量的四分之一。
其他黄嘌呤氧化酶抑制剂，如非布司他可能降低本品的代谢。不建议合并用药，因为数据不足以确定适当的剂量降低。
神经肌肉阻滞剂：
本品可增强去极化药物如：琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用，以及减弱非去极化药物如：筒箭毒碱、箭毒和泮库溴铵的神经肌肉阻滞作用。实验数据证实，硫唑嘌呤可逆转d-筒箭毒碱产生的神经肌肉阻滞。(参见[注意事项])
抗凝血剂：
本品可引起华法林抗凝血作用的减弱。据报告，当与硫唑嘌呤联合给药时，醋硝香豆素的抗凝作用受到抑制；因此可能需要更高剂量的抗凝剂。当抗凝剂与硫唑嘌呤同时给药时，建议密切监测凝血情况。
细胞生长抑制剂/骨髓抑制剂：
在使用本品治疗过程中应尽可能避免与细胞生长抑制剂和骨髓抑制剂合用，如：青霉胺。曾有些相互矛盾的临床报道指出本品和甲氧苄胺嘧啶/磺胺甲基异恶唑(复方新诺明)合用导致了严重的血液学异常。
曾有一例报道提示，合用本品和血管紧张素酶抑制剂—卡托普利有发生血液学异常的可能。
本品有可能增强西咪替丁和吲哚美辛的骨髓抑制作用。
利巴韦林：
利巴韦林抑制肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)，导致活性6-硫鸟嘌呤核苷酸的生成减少。据报告，硫唑嘌呤和利巴韦林联合给药后出现重度骨髓抑制；因此不建议合并用药。(参见[注意事项])
甲氨蝶呤：
甲氨蝶呤(口服20mg/m2)使6-巯基嘌呤的AUC增加约31%，甲氨蝶呤(2或5g/m2静脉注射)使6-巯基嘌呤的AUC分别增加69%和93%。因此，当硫唑嘌呤与高剂量甲氨蝶呤同时给药时，应调整剂量以维持适当的白细胞计数。
英夫利西单抗：
观察到硫唑嘌呤和英夫利西单抗之间存在相互作用。正在接受硫唑嘌呤治疗的患者在输注英夫利西单抗后的最初几周出现6-TGN(6-硫鸟嘌呤核苷酸，硫唑嘌呤的活性代谢物)水平一过性升高和平均白细胞计数降低，3个月后恢复到以前的水平。
其它相互作用：
TPMT缺陷患者：
由于体外试验证据显示氨基水杨酸衍生物(奥沙拉秦、美沙拉秦和柳氮磺吡啶)对TPMT有抑制作用，故当病人正在接受本品治疗时应谨慎使用此类药物。
遗传性硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)活性极低或无活性的患者，常规剂量硫唑嘌呤引起严重硫唑嘌呤毒性的风险增加，通常需要大幅降低剂量。纯合子缺陷患者的最佳起始剂量尚未确定。
大多数杂合子TPMT缺乏症患者可耐受推荐剂量的硫唑嘌呤，但有些患者可能需要降低剂量。TPMT的基因型和表型检测可用。(参见[注意事项])
NUDT15变异型患者：
遗传性NUDT15基因突变的患者在常规剂量的巯基嘌呤治疗中发生严重巯基嘌呤毒性的风险增加，如早期白细胞减少和脱发，通常需要大幅降低剂量。由于亚洲人种的突变频率增加，亚裔患者的风险尤其高。杂合子或纯合子缺陷患者的最佳起始剂量尚未确定。
在所有患者(包括儿童患者)开始巯基嘌呤治疗前，应考虑对NUDT15变异体的基因型和表型检测，以降低巯基嘌呤相关的严重白细胞减少症和脱发症的风险，特别是在亚洲人群中。
疫苗：
本品的免疫抑制活性对活疫苗能够引起一种非典型的潜在性损害。因此，对接受本品治疗的患者使用活疫苗在理论上是禁忌症，建议患者在硫唑嘌呤治疗结束后至少三个月再接种活疫苗。(参见[注意事项])
本品很可能对无活性疫苗有减灭作用，曾有合用硫唑嘌呤和皮质类固醇的患者使用乙肝疫苗后出现此类作用的报道。
一次小型的临床研究表明，以抗被膜特异性抗体的平均浓度评价，本品对多价肺炎球菌疫苗的活性无影响。 - 【药物过量】 症状和体征：
本品过量后的体征主要有原因不明的感染、喉部溃疡、紫癜和出血，是由于用药9～14天后，骨髓抑制达到最大而引起。此体征在慢性过量用药时比一次过量用药更易出现。有报告称一位患者一次性摄入本品7.5g后，开始出现的毒性反应是恶心、呕吐和腹泻，接着是中度的白细胞减少和肝功能轻度异常，然后顺利恢复正常。
治疗：
目前尚无特效解毒药。如果出现过量，可进行灌胃，并进行包括血液学在内的临床监测，对所有可能进一步发展的不良反应必须作出迅速处理。尽管硫唑嘌呤可被部分透析，但透析对用药过量的患者的效果仍不明确。 - 【药理毒理】药效学
硫唑嘌呤是6－巯基嘌呤的咪唑衍生物，在详细的作用机制阐明以前，几种可能的作用机制如下所述：
1)释放出的6-巯基嘌呤是嘌呤代谢的拮抗剂；
2)烷基化对官能团－巯基的封闭作用；
3)通过多种途径抑制核酸的生物合成，从而阻止参与免疫识别和免疫放大的细胞的增生；
4)向脱氧核糖核酸(DNA)链内掺入硫代嘌呤类似物，而导致DNA破坏。
基于上述作用机制，本品在用药治疗数周或数月后方能见效。
临床前安全性
致突变性：
现已证实，接受本品治疗的男性及女性患者均可出现染色体异常。在接受本品治疗患者下一代中，已有可逆的染色体变异现象发生。除个别罕见的病例外，这些儿童中未观察到明显的身体异常的证据。硫唑嘌呤和长波紫外光线会产生协同的致畸变作用。
致畸性：
对孕鼠和孕兔的研究表明，在器官形成期给予硫唑嘌呤5～15mg/kg体重/日，会引起不同程度的胎儿异常。给药剂量为10mg/kg体重/日的孕兔产生明显的致畸现象。本品对人类的致畸作用尚未确定。(参见[注意事项]中避孕措施)
致癌性：
对移植患者进行冲击性治疗可增加移植后淋巴瘤的风险，所以应将药物调整至最低有效剂量。免疫抑制的类风湿性关节炎患者淋巴瘤风险增高至少与疾病本身部分相关。移植患者皮肤癌的发病率高于普通人，其部分原因可能与免疫抑制疗法有关。 - 【药代动力学】 硫唑嘌呤胃肠道吸收良好。
经同位素35S-硫唑嘌呤测定，血浆放射性达峰时间为1～2小时，半衰期为4～6小时，虽然此半衰期值并非硫唑嘌呤的实测值，但也反映出硫唑嘌呤和35S-结合代谢物的血浆消除情况。由于硫唑嘌呤迅速产生一系列大量的代谢产物，所以按照放射性测定的血浆药物浓度中仅有一部分是药物原型。静脉注射硫唑嘌呤后，硫唑嘌呤的平均血浆半衰期为6～28分钟；6-巯基嘌呤的平均血浆半衰期为38～114分钟。
对小鼠给予同位素35S-硫唑嘌呤进行研究，结果显示，硫唑嘌呤在所有组织内均未出现异常的高浓度，但在脑内测得极微量的35S。硫唑嘌呤在体内迅速断裂为6-巯基嘌呤和甲基硝基咪唑。6-巯基嘌呤可迅速穿过细胞膜，并在细胞内转化为大量的嘌呤类似物，其中主要的活性物质为硫代次黄苷酸，转化速率根据个体差异而有不同。由于核苷不能穿过细胞膜，因而无法进入体液循环。6-巯基嘌呤无论是直接使用或由硫唑嘌呤在体内转化而来，都主要是通过代谢为无活性的氧化代谢物6-硫脲酸进行消除。该氧化作用经黄嘌呤氧化酶催化，而此酶可被别嘌呤醇阻断。
断裂产物甲基硝基咪唑的作用已有详细的阐述。在一些系统中，与6-巯基嘌呤相比，它可表现出改变硫唑嘌呤的活性。尚未发现硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤的血浆水平与本品的治疗效果与毒性作用相关。硫唑嘌呤主要以6-硫脲酸随尿液排泄，在尿中同时还有少量的1-甲基-4硝基-5-硫代咪唑，此现象表明，硫唑嘌呤不仅有亲核试剂攻击硝基咪唑环5位，断裂生成6-巯基嘌呤和1-甲基-4-硝基-5-(硫代谷胱酰胺)-咪唑这一代谢途径，而且仅有少量的硫唑嘌呤以原型经尿排泄。 - 【贮藏】遮光，密封保存
- 【有效期】36个月
- 【执行标准】中国药典
如有问题可与生产企业联系
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