血液病基因编辑突破引擎

近日，FDA 批准了BioMarin的基因疗法制剂Roctavian，用于治疗成人出血性疾病A型血友病。美国FDA医学博士彼得·马克斯（Peter Marks）接受媒体采访时表示：基因编辑可能会（给疾病治疗）带来重大改变；但是该领域的研究进展一直缓慢，这很可能是由于研发人员对繁杂严格的监管程序感到气馁造成的。为了缓解工作任务积压的状况，目前FDA已对治疗产品办公室进行了改革，增设了更多专业办公室，聘请了更多审查人员。与药品研发赞助商加强沟通，增加沟通频次，改善沟通效果。

碱基编辑受关注

其中，碱基编辑这项特别的基因编辑技术让马克斯感到兴奋。波士顿儿童医院把碱基编辑这项基因编辑技术描述为“基因拼写检查”，通过这种机制可以改变基因组中碱基对上的单个字母，从而修复致病突变。碱基编辑是最新研发出来的基因编辑功能之一，源自获得诺贝尔奖的CRISPR/Cas9技术。

马克斯认为，潜在的基因组编辑，特别是碱基编辑器的概念，可能会迎来重大转折，不管对于罕见疾病还是常见疾病。对此，FDA需要密切关注脱靶效应。

张锋（Feng Zhang）博士和刘如谦（David Liu）博士两位科学家走在基因编辑的前沿，他们共同创立了基因编辑生物技术公司Beam制药公司，并各自帮助创立了许多其他公司。刘如谦最近创办了一家企业——Prime Medicine， 也采用了碱基编辑技术。然而，这一充满希望的科学领域尚未进入临床突破阶段。一年多前，Beam制药的主要产品BEAM-101已进入Ⅰ期试验阶段，但该公司尚未宣布为任何一名患者用药。此外，这家生物技术公司仍在对现成的细胞疗法进行碱基编辑。

体内基因编辑掀高潮

基于靶向脂质纳米颗粒（LNP）平台的mRNA递送技术实现造血干细胞体内基因组编辑，可能成为体内基因组编辑治疗遗传疾病的基础，最终替代骨髓移植。

尽管利用自体造血干细胞在体外进行基因编辑后回输进行镰状细胞病和地中海贫血等疾病的治疗方面已经取得了进展，但这是侵入性的治疗方法。首先要将造血干细胞从体内取出，然后在体外对这些细胞进行编辑，并通过放化疗预处理患者，为回输的基因编辑造血干细胞腾出空间后才能回输。因此，全球学者一直在研究对造血干细胞进行体内基因组编辑。理论上讲，通过体内替换基因或以某种方式纠正错误基因，可避免造血干细胞移植（HSCT）的毒性反应，尤其是移植物抗宿主病。

近日《科学》杂志上发表的一项研究，展示了通过修饰的LNP平台传递mRNA，在体内对造血干细胞（HSCs）进行基因组编辑。研究者在LNPs上联接了靶向造血干细胞上的CD117抗体，在体内靶向小鼠造血干细胞。结果证明，这种靶向LNP平台可以将各种先进的基因组编辑系统（如腺嘌呤碱基编辑器（ABEs））传递到造血干细胞。通过抗人类CD117/LNP编辑系统，研究人员发现造血镰状细胞几乎完全得到了纠正。

LNP的缺点是对肝脏有很强的偏向性。但许多临床试验和公司则利用这个特征。Intellia Therapeutics公司正在进行一项临床试验，对肝细胞进行体内编辑，以治疗遗传性甲状腺转蛋白淀粉样变性。Verve Therapeutics公司拥有针对PCSK9的单疗程体内肝碱基编辑药物，目前正在进行Ⅰb期临床试验，用于高危杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）。

但对于肝脏以外的递送存在特异性问题，这就是为什么在本研究中，研究人员试图通过将CD117抗体结合到具有不同mRNA的LNPs上来提高造血干细胞的靶向效率。

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